有机精细化工实验（II ）
教 案
消炎镇痛药奥沙普秦的制备
实验一 安息香的辅酶合成（4学时）
[实验目的]
1. 学习安息香缩合的原理
2. 掌握安息香缩合反应的实验操作方法
[实验原理]
[主要药品及用量]
维生素B1 1.7g (0.005mol), 苯甲醛（新蒸） 10mL（10.4g ；0.088mol），氢氧化钠 3 mol/L 3 mL，95%乙醇 。
[主要设备仪器]
标准磨口仪，加热套，减压抽虑装置
[实验步骤]
在100 mL园底烧瓶中加入1.7 g维生素B1和4 mL水，使其溶解后加入15 mL95%乙醇，将烧瓶置于冰浴中冷却。同时取3 mL 3 mol/L氢氧化钠于一试管中也置于冰浴中。然后在冰浴冷却下，将氢氧化钠溶液在5min内自冷凝管顶端边摇动边逐滴加入烧瓶中。当碱液加到一半时溶液呈淡黄色，随着碱液的加入溶液的颜色也变深。量取10mL新蒸的苯甲醛，倒入反应混合物中，加入沸石后于70~80℃水浴上加热90min，此时溶液在PH=8~9，反应混合物呈橘黄色或橘红色均相溶液，经冰浴冷却后即有白色晶体析出。抽滤，用50mL冷水洗涤，干燥后粗产品重7~7.5g，熔点132~134℃（产率60~70%）。用95%乙醇重结晶，每克粗产品约需乙醇6mL。纯化后产物为白色结晶，熔点134~136℃。将做好的产品留着下下次实验作原料.
[注意事项]
1. 维生素B1受热易变质，失去催化作用，应放入冰箱内保存，使用时取出，用完后及时放回冰箱中。
2. 维生素B1在氢氧化钠溶液中噻唑环易开环失效，因此反应前维生素B1溶液及氢氧化钠溶液必须用冰水冷透。
3. 苯甲醛极易被空气中的氧所氧化，应采用新蒸馏的苯甲醛。
4. 反应过程中，开始时溶液不必沸腾，即水浴的温度不能超过80℃，反应后期可适当升高温度至缓慢沸腾（80~90℃）。
5. 此时的PH值是该实验成败的关键，一定要仔细调节。
实验二 丁二酸酐的制备（4学时）
[实验目的]
1. 了解丁二酸酐的的性能和用途。
2. 掌握丁二酸酐的合成原理和合成方法。
[实验原理]
[主要药品及用量]
丁二酸2.5g(21.2mmol),乙酸酐4.2mL (4.53g,44.4 mmol), 乙醚2-5 Ml
[主要设备仪器]
标准磨口仪，加热套，减压抽虑装置
[实验步骤]
在干燥的100mL圆底烧瓶中，加入丁二酸(2.5g，21.2mmol)和乙酸酐(4.53g(4.2mL)， 44.4mmol)，装上球形冷凝管和干燥管，加热搅拌回流1h。反应完毕后，倒入干燥烧杯中，放置0.5h，冷却后析出晶体，过滤后收集晶体，干燥，得粗品1.8g。用2mL乙醚洗涤，抽虑，干燥，得白色柱状结晶1.5g，熔点118~120℃ 。将做好的产品留着下次实验作原料。
[注意事项]
1. 反应仪器必须干燥无水
2. 乙酐放久了，由于吸潮和水解将转变为乙酸，故本实验所需的乙酐必须在实验前进行重新蒸馏。
实验三 奥沙普秦的制备（6学时）
[实验目的]
1. 了解消炎镇痛药奥沙普秦
2. 学习制备奥沙普秦的反应原理
3. 掌握奥沙普嗪的实验室合成方法
[实验原理]
奥沙普秦（又名噁丙嗪，Oxaprozin），化学名为4，5-二苯基噁唑-2-丙酸，是一种长效芳基丙酸类非甾体抗炎药，由美国Wyeth< 公司开发，经fda批准于1992年首次上市。奥沙普秦可抑制环氧合酶以及酯氧合酶的生成。具有抗炎、镇痛、解热效果好，毒副作用小，作用时间长等优点。药理实验表明，其作用强度与阿司匹林相似，高于吲哚美辛。
[主要药品及用量]
丁二酸酐1.2g(12mmol), 二苯乙醇酮1.8g(8.5mmol), 吡啶1ml, 乙酸铵1.2g(15.5mmol), 冰乙酸4.0mL
[主要设备仪器]
标准磨口仪，加热套，减压抽虑装置
[实验步骤]
在干燥的100mL三颈反应瓶中，加入丁二酸酐(1.2g，12mmol)、二苯乙醇酮(1.8g，8.5mmol)、吡啶1mL，13mmol)，中间装上球形冷凝管，两侧用磨口塞子塞住，冷凝管上端加上装有无水氯化钙的干燥管，加热到90～95℃后继续搅拌1h后，加入乙酸铵(1.2g，15.5mmol)、冰乙酸4.0mL，67mmol)，继续在90～95℃搅拌1.5h。再加水(5-10 mL)，于90～95℃搅拌0.5h。反应完毕后，冷却至室温，反应瓶中析出晶体，过滤，收集固体后干燥，得粗品。
[注意事项]
1.反应仪器必须干燥无水
实验四：奥沙普秦的提纯、鉴定（6学时）
[实验目的]
掌握奥沙普秦的鉴定方法。
[主要药品及用量]
奥沙普秦粗品，甲醇
[主要设备仪器]
回流装置、过滤装置
[实验内容]
粗品用甲醇重结晶，得白色结晶，干燥后称重计算反应产率后对产物进行鉴定（主要包括红外光谱、质谱、核磁共振及熔点的测定）。
参考书及文献
1. 《实验合成药物化学》闻韧主编 上海医科大学药学院
2. 《有机药物合成法》，陈芬儿，中国医药科技出版社，1999年4月；
3. 《药物化学》，李正化，人民卫生出版社，1993年第3版；
4. 《药物分子设计》，郭宗儒，科学出版社，2005年4月。
实验五 苯片呐醇及苯片呐酮的制备与红外光谱的测定
[实验目的]
1.了解激发态分子化学行为和光化学分子合成的基本原理
2.初步掌握光化学合成实验技术
3.了解光化学异构产物与不同波长的紫外光之间的关系
4.掌握制备苯片呐醇和苯片呐酮的方法
[实验原理]
二苯酮的光化学还原是研究得较清楚的光化学反应之一。若将二苯酮溶于一种质子给与体的溶剂中，如异丙醇,并将其暴露于紫外光中时，会形成一种不溶性的二聚体——苯片呐醇。还原过程是一个包含自由基中间体的单电子反应，苯片呐醇与强酸共热或用碘当催化剂，在冰醋酸中反应,发生重排，生成苯片呐酮。
[主要药品及用量]
二苯酮 2.8g;异丙醇 20ml;冰醋酸 ;95%乙醇
[主要设备仪器]
红外光谱仪；标准磨口仪，加热套，减压抽虑装置
[实验步骤]
1. 苯片呐醇的制备
在干燥的25ml锥形瓶中[1]加入2.8g二苯酮和20ml异丙醇，在水浴上温热使二苯酮溶解，向溶液中加入1滴冰醋酸[2],再用异丙醇将锥形瓶充满,用磨口塞将瓶口塞紧[3],尽可能排出瓶内的空气,必要时可补充少量异丙醇。放在向阳的窗台或平台上，光照1周[4]。由于生成的苯片呐醇在溶剂中的溶解度很小,随着反应的进行苯片呐醇晶体从溶液中析出。待反应完成后，在冰浴中冷却使结晶完全。真空抽滤，并用少量异丙醇洗涤结晶,得到大量无色晶体,干燥后称量,测定熔点并计算产率。产量2-2.5g,熔点187-189℃。纯粹苯片呐醇的熔点为189℃。
2. 苯片呐酮的制备
在50ml圆底烧瓶中加入1.5g苯片呐醇,8ml冰醋酸和一小粒碘片[5],装上回流冷凝管,在电热套上回流十分钟，稍冷后，加入8ml95%乙醇,充分振摇后让其自然冷却结晶,抽滤并用少量冷乙醇洗除吸附的游离碘,干燥后称量，测定熔点并计算产率.产量约1.2g,熔点180-181℃。
3. 红外光谱（固体）测试步骤
①样品准备（样品与KBr的比例一般为1：100或2：100，烘干，研磨成粒度在5 µm以下）
②压片（使用模具和压片机）
③测试：让仪器通电预热，使其稳定在15 min以上，将压好片的样品置于样品光路，将基线调至80%左右，扫描，检峰，绘制样品的红外光谱图[6]。
注释
[1]光化学反应一般需在石英器皿中进行,因为需要比透过普通玻璃波长更短的紫外光的照射,而二苯酮激发的n-π跃迁所需要的照射约为350nm,这是易透过普通玻璃的波长。
[2]加入冰醋酸的目的是为了中和普通玻璃器皿中微量的碱,碱催化下苯片呐醇以裂解生成二苯甲酮和二苯甲醇，对反应不利。
[3]磨口塞必须用聚四氟乙烯生料带包裹，以防磨口连接处黏结，无法拆卸。
[4]反应进行的程度取决于光照情况，如阳光充足直射下4天即完全反应，如天气阴冷，则需1周或更长的时间，但时间长短并不影响反应的最终结果。如用日光灯照射,反应时间可明显缩短,3-4天即可完成。
[5] 碘在本实验的作用像Lewis酸一样有助于羟基的离去，其反应机理如下：
[6] 苯环的吸收峰在3050〜3010 cm-1, 〜1600 cm-1和〜1500 cm-1左右。C=O在1670〜1660 cm-1左右有强的伸缩振动吸收峰。
思考题
光化学反应与传统的热反应相比,有哪些优点，还有哪些不足之处。
参考文献
[1] 吴世晖、周景尧、林子森，中级有机实验，高等教育出版社，1986。
[2] 北京大学化学系编，有机化学实验，北京大学出版社，1990。
[3.] 张友杰、李念平，有机波谱教程，华中师范大学出版社，1990。
实验六 2—氨基—1，3，4—噻二唑（敌枯唑）的合成
[实验目的] 1.学习1，3，4—噻二唑杂环的合成原理和操作方法。
2. 进一步学习有机合成中连续化操作的方法.
[实验原理]
[主要药品及用量] 氨基硫脲 5g（0.055mol）， 甲酸 3.0mL（3.5g 0.077mol），浓盐酸10.8mL （12.8g 0.13mol），40%氢氧化钠水溶液。
[主要设备仪器]标准磨口仪，循环水泵，加热磁力搅拌器，气流烘干器
[实验步骤]
将5 g氨基硫脲加入100 mL的三颈瓶中，再加入3 mL甲酸和10.8 mL浓盐酸，搅拌回流2h，温度110~114℃，冷却，用40%NaOH中和至PH=8~9，再用冰水浴冷却15min，抽滤，洗涤，干燥，用水重结晶，干燥，测熔点。文献值 191℃。
[注意事项]
由于反应温度较高，有酸雾放出，为了减少实验室里的环境污染，反应装置中一定要安装酸的吸收装置。
实验七 2—氨基—1，3，4—噻二唑席夫碱合成及紫外光谱测定
[实验目的]学习席夫碱（Schiffbase）的合成原理及操作方法；掌握紫外光谱测定的操作方法。
[实验原理]
[主要药品及用量] 2—氨基—1，3，4—噻二唑（自制）2.5g（0.025mol）， 苯甲醛（新蒸）2.5mL（2.6g 0.025mol），无水乙醇 35 mL。
[主要设备仪器] 紫外光谱仪，标准磨口仪，循环水泵，加热磁力搅拌器，气流烘干器
[实验步骤]
（一）2—氨基—1，3，4—噻二唑席夫碱的合成
在100 mL园底烧瓶中[1]加入2.5g的2—氨基—1，3，4—噻二唑和2.5mL新蒸苯甲醛，加20 mL无水乙醇作溶剂，加热回流2h，然后蒸出约70%左右的溶剂，冷却、析出西夫碱结晶，抽滤，再加入约15 mL无水乙醇，水浴加热溶解粗产品，趁热过滤，滤去少量不溶物，将滤液冷却，析出结晶，过滤得西夫碱纯品，干燥称重，测熔点，用乙醇重结晶。并在紫外光谱仪上测定紫外光谱，与苯甲醛的紫外光谱作对照。
（二）紫外光谱测定步骤
1）样品准备（将1mg样品溶解在100 mL无水乙醇中）
2） 开机，接通电源，仪器自检（初始化），几分钟后，仪器自检完成。
3） 选择测定条件，采用计算机上控制面板来设定和修改各种参数。
4）测试：将样品溶液加入到石英比色皿中，无水乙醇加入另一比色皿中作参比。在使用石英比色皿时严禁用手指接触其透光表面，若其表面溅有溶液可用擦镜纸拭干。关闭试样室，按START键，主机按所测定的条件自动进行扫描。扫描完毕，开始打印谱图。
5）测定完毕，倾出样品溶液，样品池用溶剂淋洗三次，同时关闭试样室。
6）将仪器参数恢复到原始设置，关机。
[注意事项]
1.本实验为无水操作，仪器药品均要求无水。
2.如果想获得更高产率的席夫碱产品，可加入芳烃等与水组成共沸物，不断将水带出。
3. 对席夫碱粗产品进行重结晶时，用乙醇溶解，必须采用水浴加热，直接加热则易引起着火。
4. 紫外光谱的测定所用溶剂为无水乙醇，样品浓度应配得很稀，否则无法测定。
实验八 4-甲基-7-羟基香豆素的合成
一、实验目的
学习Phechmann法制备香豆素的原理，掌握4-甲基-7-羟基香豆素合成的实验操作方法
二、实验原理
三、仪器和药品
间苯二酚 2.2g (0.02mol)，乙酰乙酸乙酯2.6mL（2.6g ；0.02mol），对甲苯磺酸0.1g 。
四、实验步骤
1. 4-甲基-7-羟基香豆素的制备
在装有磁力搅拌子、回流冷凝管的50mL干燥圆底烧瓶中加入2.2g (0.02mol)间苯二酚、2.6mL乙酰乙酸乙酯、0.1g对甲苯磺酸，搅拌下水浴加热至75℃，继续保温2h，将反应液倒入15mL有碎冰的水中，析出沉淀，抽虑[1]，用10%的氢氧化钠溶液溶解沉淀，再用2M的硫酸酸化至=4，析出白色固体，抽滤，用20mL3：2的乙醇：水溶液重结晶[2]，得白色产品（熔点184~186℃）。
2. 4-甲基-7-羟基香豆素的荧光光谱测定
1）样品准备（将0.88mg样品溶解在100 ml无水乙醇中）
2）开电脑进入 Windows 系统，开 Cary Eclipse 主机（注：保证样品室内是空的）；双击Cary Eclipse 图标。
3）在 Cary Eclipse 主显示窗下，双击所选图标，进入浓度主菜单
4）单击 Setup功能键，进入参数设置页面，在光谱类型选框中选择“Emission”发射光谱,设置好每页的参数，参数设置完成后，点击“OK”。
5）测试：将液体试样放入专用的液体样品槽中，固定到样品座中，若其表面溅有溶液可用擦镜纸拭干。关闭试样室，单击 Start键，开始发射光谱测试，测试完毕，保存文件。再重新单击 Setup功能键，进入参数设置页面，在光谱类型选框中选择“Excitation”激发光谱，设置好每页的参数，然后按 OK回到浓度主菜单。单击 Start键，开始激发光谱测试，测试完毕，保存文件，开始打印谱图。
6）测定完毕，倾出样品溶液，样品池用溶剂淋洗三次，同时关闭试样室。
7）将仪器参数恢复到原始设置，关机。
五、注释
[1] 反应停止，冷却后如果在反应瓶中直接析出固体，可以采取先抽滤，然后再用水洗涤；
[2] 为了使固体快速溶解，可以先加入12 mL乙醇，加热使其溶解，然后趁热加入8 mL水，再冷却即可析出晶体。
4-甲基-7-羟基香豆素的激发与发射光谱
六、思考题
试述Phechmann法制备香豆素的反应机理。
七、参考文献
1. 丁欣宇，7-羟基4-甲基香豆素的合成，上海化工，2004，26-27；
2. 实用精细化学品手册编写组，实用精细化学品手册（有机卷），北京：化学工业出版社，1996，1502；
3. 章思规，辛忠主编，精细有机化工制备手册，北京：科学技术文献出版社，1994，605-606。
